PNAS：浙江年夜学顾臻等团队霸占溶瘤病毒全身给药困难/——新型细胞疗法结合PD-L1按捺剂，高效按捺转移、避免复发并成立持久免疫

经由过程全身给药实现溶瘤病毒（OVs）的肿瘤靶向递送，不但可将病毒疗法从原发肿瘤扩大至普遍转移灶，还能晋升临床允从性与便当性。

2026年2月11日, 浙江年夜学顾臻，俞计成和李洪军配合通信在PNAS 在线颁发题为“Intravenous infusion of engineered megakaryocytes to produce oncolytic platelets in vivo for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文。该研究经由过程操纵血小板生成进程，设计了封装5型溶瘤腺病毒（Ad5）的巨核细胞（M-Ad5），使其在体内发生溶瘤性血小板。经静脉打针后，M-Ad5流经肺部，在肺轮回湍流微情况感化下，可释放携带OVs的医治性血小板进入轮回系统。在血小板的庇护下，OVs可以或许反抗中和抗体的灭活感化，并自动靶向普遍的不成打针性癌症病灶。

对A549肺癌小鼠静脉输注M-Ad5可显著按捺肿瘤发展并耽误保存期。在多种小鼠肿瘤模子中，M-Ad5经由过程重编程免疫按捺性肿瘤微情况，引诱了强烈的抗肿瘤免疫应对，并经由过程召募更多免疫细胞加强了免疫查抄点按捺剂的疗效。作者证实，M-Ad5结合法式性灭亡配体1（PDL1）按捺剂可激活肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞和记忆T细胞，从而按捺CT26结直肠癌转移灶的发展，预防B16F10肿瘤术后复发与转移分散，并对再进犯肿瘤供给持久免疫庇护。

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）可以或许优先裂解肿瘤细胞并引诱抗肿瘤免疫应对，已成为一种前景广漠的癌症医治手段，特别合用在对传统疗法发生耐药性的患者。迄今为止，已有四种溶瘤病毒产物获批上市，年夜量其他溶瘤病毒也正在进入临床实验阶段。但是，溶瘤病毒的给药凡是需要瘤内打针并共同复杂的定位操作，这严重限制了其临床利用。静脉给药是临床大夫更容易接管且更优选的路子，可以或许改良溶瘤病毒对非打针性藏匿病灶的可和性，从而将其顺应症从实体瘤扩大至转移瘤和血液系统恶性肿瘤。值得留意的是，溶瘤病毒的系统性递送会激发抗体介导的中和感化、药物过早断根、脱靶传染和系统性炎症反映。

基在生物材料（如聚合物、脂质、二氧化硅和细胞膜）的微纳制剂虽能在轮回中庇护溶瘤病毒免遭中和，但易被快速断根并被健康组织非特异性摄取，致使肿瘤蓄积有限。与合成材料比拟，细胞作为自然载体具有生物相容性和自动趋化能力。例如，T细胞和间充质干细胞已被用作溶瘤病毒的靶向载体；但病毒传染和细胞内复制可能会侵害载体细胞的心理活性。因为缺少病毒复制和粉碎所需的细胞核，红细胞是可以或许改良溶瘤病毒血液轮回的有前景载体，但其肿瘤靶向能力较差。今朝仍缺少可以或许将溶瘤病毒有用递送最多个肿瘤部位的系统性递送策略。

虽然轮回中存在中和抗体，但已知病毒可经由过程血细胞运输来回避系统性断根。例如，在HIV传染者体内，具有复制能力的病毒粒子存在在轮回中的巨核细胞（Megakaryocytes, MKs）——血小板的前体细胞内，从而庇护病毒并保持传染。近期研究也注解，在COVID-19患者中，传染了SARS-CoV-2的肺巨核细胞经由过程向轮回中释放含有病毒的血小板，增进了病毒的全身性播散和肺部炎症。受病毒传染天然机制的开导，本研究开辟了经溶瘤腺病毒5型（Ad5）革新的巨核细胞（定名为M-Ad5），用在在体内发生溶瘤血小板，以实现系统性病毒医治。

模式机理图（图片源自PNAS ）

静脉给药后，M-Ad5被截留在肺部，并在肺微情况和剪切应力感化下，原位生成含有病毒的溶瘤血小板，后者随落后入体轮回。藏匿在血小板内的溶瘤病毒可逃逸宿主免疫系统，并随轮回血小板播散。值得留意的是，与供体血小板内较低的颗粒负载比拟，工程化巨核细胞可以或许实现高载量的病毒包装并发生溶瘤血小板。同时，血小板在从止血到癌症转移的普遍进程中阐扬感化，使其可以或许堆积在手术创口并黏附轮回肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）。在血小板载体的协助下，溶瘤病毒可靶向血液中的轮回肿瘤细胞、新生的转移病灶和术后的残留微肿瘤。一旦与肿瘤细胞接触，溶瘤血小板即被激活并释放溶瘤病毒，选择性传染肿瘤细胞。系统性赐与M-Ad5经由过程调理免疫按捺微情况和引诱T细胞浸润，加强了抗肿瘤免疫应对并使肿瘤对PD-1/PD-L1阻断医治增敏。作者的研究成果证实，向得了播散性癌症或转移瘤的小鼠静脉打针M-Ad5，可以或许激起肿瘤特异性T细胞和记忆T细胞，从而按捺肿瘤发展并供给持久的免疫庇护。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2419694123