Adv Sci：四川年夜学李一飞等团队发现肺纤维化的血管“门卫”掉控机制——RAP2A卵白异常打开血管“年夜门”，放行免疫细胞粉碎肺组织

特发性肺纤维化（IPF）以进行性纤维化重构为特点，陪伴延续性内皮细胞激活与白细胞浸润。虽然内皮功能障碍日趋被认为是纤维化产生的要害身分，但将炎症旌旗灯号与内皮–免疫彼此感化耦联的细胞内旌旗灯号通路仍未完全说明。

2026年2月11日，四川年夜学李一飞、华益平易近、丁楅森、湖北年夜学Qi Yan配合通信在Advanced Science在线颁发题为“Inactivation Rap2a in Endothelial Cell Prevents Pulmonary Fibrosis by Regulating Immune Microenvironment Through MAP4K4-VCAM1 Signaling”的研究论文。RAS相干卵白Rap2a（RAP2A）是一种与应激和炎症旌旗灯号有关的小GTP酶，其在肺纤维化毁伤进程中在肺内皮细胞中的感化还没有被系统研究。本文经由过程博莱霉素引诱的尝试性肺纤维化模子发现，RAP2A在肺内皮细胞中表达显著上调，并与疾病严重水平相干。

操纵AAV9-Cdh5-shRNA在内皮细胞中特异性敲低Rap2a可减轻炎症细胞对肺内皮的黏附，削减纤维化重构并改良肺功能。机制上，RAP2A在促炎性刺激下经由过程加强MAP4K4依靠性旌旗灯号通路并上调血管细胞黏附份子1（VCAM1）增进内皮细胞激活，进而增进白细胞-内皮彼此感化。体外尝试进一步证实，RAP2A缺掉可减弱肿瘤坏死因子-α引诱的内皮黏附能力，而不影响根本状况下的内皮完全性。综上，本研究发现内皮细胞RAP2A是尝试性肺纤维化中炎症性内皮激活的调控份子，并提醒靶向RAP2A介导的旌旗灯号通路可能成为调控肺纤维化毁伤进程中内皮–免疫交互感化的潜伏策略。

特发性肺纤维化（IPF）是一种扑灭性的间质性肺病，其特点是细胞外基质（ECM）逐步堆集，终究致使致命呼吸衰竭。虽然成纤维细胞活化和肺泡上皮毁伤持久以来被认为是IPF致病机制的焦点驱动身分，但愈来愈多的证据注解，血管内皮细胞（EC）积极介入疾病进展，而非作为被动傍观者阐扬感化。在人类IPF样本和尝试动物模子中，ECs均表示出免疫激活、通透性增添和血管排泄旌旗灯号杂乱等特点。肺血管微情况在调控免疫细胞召募、塑造促纤维化免疫微情况中阐扬要害感化。

虽然获得了这些进展，节制不良免疫-血管彼此感化的上游内皮调控因子仍未完全理解，特别是在内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞之间的细胞间通讯方面。既往研究已证实TGF‑β/Smad、VEGF、Notch等经典通路介入病理性血管重构；但是，在纤维化进展进程中，ECs若何感知并响应ECM重构与组织硬度增添，却较少遭到存眷。小GTP酶作为整合生化与机械旌旗灯号的份子开关，可调控细胞应对，但其在肺纤维化毁伤中调和ECs活化的感化仍largely未被摸索。

RAP2A（由Rap2a编码）是Ras相干的小GTP酶家族成员，被认为介入细胞骨架组织和细胞间毗连调控。研究注解RAP2A可调控Hippo通路旌旗灯号，并介入多种免疫调理进程。有研究证实，在非肺来历细胞的炎症情况中，RAP2A可经由过程MAP4K4激活JNK旌旗灯号。但是，ECs中RAP2A是不是经由过程调控炎症性内皮活化与免疫–血管交互感化介入肺纤维化病理历程，还没有获得系统研究。

靶向内皮细胞Rap2a的红细胞膜纳米载体在体内减缓肺纤维化（摘自Advanced Science）

本研究切磋了内皮RAP2A在尝试性肺纤维化中的感化，重点存眷其在促炎刺激与内皮激活和白细胞粘连之间的联络功能。经由过程在博莱霉素引诱的肺纤维化模子中采取互补策略，包罗内皮靶向Rap2a基因敲除与细胞类型富集的AAV9介导基因操作，研究证实RAP2A在调控内皮炎症应对与纤维化进展中阐扬要害感化。单细胞转录组阐发连系基在CellChat的细胞通信阐发进一步注解，RAP2A可调控内皮–免疫旌旗灯号传导，特别在与巨噬细胞来历配体相干的通路中。机制上，RAP2A经由过程上调VCAM1表达、加强炎症细胞–内皮彼此感化增进ECs活化。另外，为摸索靶向内皮RAP2A的医治价值，研究采取基在红细胞的siRNA递送平台，在体内实现ECs中Rap2a的部门缄默。该策略可减轻尝试模子中的肺纤维化水平并保持肺功能。综上，本研究证实ECs中RAP2A是肺纤维化毁伤中调控炎症性内皮活化的要害份子，并提醒其可作为调控肺纤维化进程中免疫–血管彼此感化的潜伏干涉干与靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519892