Adv Sci：首都医科年夜学贺俊崎团队发现肾癌耐药的“脂肪开关”，激活它，让抗癌药从头起效

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特点是异常脂滴（LD）堆集，增进肿瘤进展和舒替尼耐药性。但是，其底层份子机制仍未完全了然。

2026年2月16日，首都医科年夜学贺俊崎独一通信在Advanced Science（IF=14.1）在线颁发题为PDZK1-ULK1 Axis Triggers Lipophagy to Inhibit Tumor Progression and Sunitinib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma的研究论文。

本研究显示，PDZK1表达下降与ccRCC患者的LD堆集和预后不良相干。单细胞RNA测序注解，PDZK1表达下调与ccRCC细胞LD降解受损相干。功能研究注解，PDZK1经由过程上调ULK1表达并激活脂噬，从而按捺脂滴蓄积，提醒PDZK1‑ULK1轴可作为提高舒尼替尼疗效的医治靶点。

机制上，CUT&Tag阐发证实LEF1可直接连系在ULK1启动子区域。PDZK1经由过程其C端与LEF1彼此感化，将LEF1滞留在细胞质中，进而加强ULK1转录与自噬活性。操纵LYN‑1604药理学激活ULK1可恢复PDZK1敲低细胞对舒尼替尼的敏感性，并在异种移植模子中与舒尼替尼阐扬协同感化，削减肿瘤发展与脂滴蓄积。

临床数据显示，肿瘤组织中ULK1表达程度与舒尼替尼医治反映高度相干（AUC=0.9063），提醒其可作为猜测性生物标记物。综上所述，PDZK1‑ULK1轴调控透明细胞肾细胞癌中的脂滴稳态。经由过程激活ULK1靶向该轴是降服舒尼替尼耐药的新策略，且ULK1可作为猜测舒尼替尼疗效的潜伏标记物。

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤。在其组织学亚型中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）最为常见，占所有肾细胞癌病例的75%–80%。ccRCC 的一个典型病理特点是细胞内脂滴（LDs）异常蓄积，这一现象显著增进肿瘤进展和医治耐药。传统上，LDs被认为是被动的脂质贮存区室，此刻被熟悉为介入脂质代谢的动态细胞器。经由过程与各类细胞器的彼此感化，LD调理氧化应激，削减内质网（ER）应激，并保持代谢稳态。

在癌细胞中，这些功能被加强以知足快速增生肿瘤的代谢需求，LDs连结内质网完全性，断根活性氧（ROS），撑持肿瘤细胞的存活和发展，强调其在癌症病理心理中的主要性。

布局上，LD由磷脂单层膜包被，膜上镶嵌多种对其代谢和布局功能相当主要的概况卵白。脂滴的脂质焦点包括中性脂质，可作为能量与膜合成的原料库。在ccRCC中，脂滴异常蓄积是撑持肿瘤发展的代谢重编程的主要构成部门。富含胆固醇的脂滴经由过程增进肿瘤细胞增殖与存活鞭策ccRCC进展。

另外，由HIF-2α通路调控的脂滴贮存可保持ccRCC细胞内质网稳态与细胞活力。ccRCC中的异常脂质堆集源在脂质生物合成增添和脂质分化代谢受损的配合感化。脂噬作为一种选择性自噬情势，是脂滴降解的要害路子。该进程将脂滴包裹进自噬体，随后与溶酶体融会并被酶解，释放游离脂肪酸（FFAs）进入细胞质。但是在ccRCC中，脂噬常产生异常，致使病理性脂滴蓄积，进而增进肿瘤进展与医治耐药。

鉴在脂滴在ccRCC中的要害感化，靶向脂滴稳态可为医治供给潜伏策略。近期研究注解，靶向调控脂滴构成与周转的要害酶可能具有医治结果。一样，药理学按捺硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）——该酶可增进脂滴构成以减缓内质网应激——可以或许使耐药胃癌细胞对化疗从头敏感。

这些发现提醒，粉碎脂滴稳态以减弱肿瘤的代谢优势具有医治潜力。虽然已有研究注解，按捺脂质沉积并加强脂噬等脂质操纵路子可能成为ccRCC的有用医治标的目的，但ccRCC中脂滴降解的具体机制还没有完全说明。值得留意的是，ULK1（Unc-51样自噬激活激酶1）是自噬与脂噬的要害调控份子，在脂滴降解中阐扬主要感化，但其在ccRCC脂质代谢中的功能仍知之甚少。

ULK1冲动剂可以使PDZK1缺掉引诱的高脂滴蓄积肿瘤对舒尼替尼增敏（摘自Advanced Science）

本研究判定出PDZK1是一个与ccRCC脂滴降解和患者预后相干的新基因。过表达PDZK1可经由过程上调ULK1激活自噬依靠性脂滴降解，进而在体表里按捺肿瘤发展并逆转舒尼替尼耐药。机制上，PDZK1与ULK1的转录按捺因子LEF1彼此感化，禁止其入核，从而消除LEF1对ULK1的转录按捺。

综上，本研究证实PDZK1-ULK1轴是ccRCC中的新型调控轴。经由过程激活ULK1靶向该通路是降服舒尼替尼耐药的新策略。另外，ULK1表达可作为潜伏的患者分层生物标记物，为优化舒尼替尼医治方案供给新思绪。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202511606