Cell子刊：福建医科年夜学林默君等团队发现肺动脉高压的“液滴”驱念头制，基质硬化触发EphB4相分手，劫持YAP通路激活血管重塑

血管细胞外基质硬化是肺动脉高压（PH）的初期且遍及驱动身分，虽然其与病理细胞反映的机制联系尚不明白。

2026年2月13日，福建医科年夜学林默君、刘佳钰、北京年夜学周菁配合通信在Cell Reports（IF=8.1）在线颁发题为Liquid-liquid phase separation of EphB4 drives pulmonary hypertension via YAP activation的研究论文。

本研究判定出 Eph 受体 B4（EphB4），一种受体酪氨酸激酶，是基质硬化引诱肺动脉光滑肌细胞（PASMCs）反映的要害介导因子。EphB4在PH值中显著上调，其光滑肌特异性缺少减缓了年夜鼠的PH。

基质硬化增进EphB4C端内涵无序区（IDR）构象舒展，引诱其产生液-液相分手（LLPS）构成生物份子凝集体。这些凝集体隔离Yes相干卵白（YAP）调控卵白，包罗ANXA2和YWHA，粉碎YAP在细胞质中的滞留并增进其核转位，进而驱动PASMC增殖。利用反向序列多肽靶向EphB4的IDR可按捺LLPS。最后，经由过程VAPG润色的纳米颗粒递送该多肽可有用减轻PH进展。

本研究揭露了一条新的EphB4-ANXA2/YWHA-YAP轴，并提醒EphB4相分手可作为PH的潜伏医治靶点。

肺动脉高压（PH）是一种危和生命的疾病，其特点是肺动脉压力升高和病理性肺血管重塑。肺血管因血管缩短产生功能性梗阻，因不良血管重构产生布局性梗阻，并因血管硬化呈现病理性适应性降落。固然今朝的医治首要针对血管扩大以减缓PH患者的症状，但它们未能逆转肺细胞外基质（ECM）重塑或硬化，特别是在布局转变主导的晚期PH患者中。这一要害医治缺口凸显出火急需要说明驱动PH 病发的份子机制，并判定新的疾病润色靶点。

新兴证据强调肺部ECM硬化和重塑是经由过程机械转导驱动血管细胞病理转变的主要致病触发身分。机械旌旗灯号（由ECM 硬度转变传递）可经由过程细胞内机械响应卵白影响基因表达与细胞功能。在PH中，ECM硬化激活YAP 这一要害机械转导因子，其不但引诱病理性细胞改变，还可驱动胶原沉积进一步加重基质硬化。

虽然愈来愈多的证据证实YAP 是血管细胞–ECM交叉对话异常的首要调控因子，并成为PH 研究中的要害研究靶点，但基质硬化与YAP 激活之间的联系关系仍不明白。机械受体是机械刺激的低级响应份子。此中，Eph受体家族已成为血汗管疾病的要害调控因子，近期研究注解EphB4 可调控 PH 中的 RhoA 活性与血管缩短。但是，EphB4 在 PH 进展进程中的机械转导与肺血管重构中的感化仍不清晰。

液-液相分手（LLPS）是很多根本细胞进程中一个要害且遍及存在的现象。LLPS构成的凝集体可隔离特定份子，按捺或增进生化反映。先前的研究注解，盘状布局域受体1（DDR1）可在硬度刺激下产生LLPS，并经由过程拮抗Hippo通路调控动脉硬化。

有趣的是，有研究不雅察到Eph受体可在不依靠配体连系的环境下构成超份子堆积体，提醒Eph受体可能经由过程凝集体介导的调控介入机械转导。近期一项研究发现EphA2是驱动结直肠癌进展的相分手卵白，但EphB4在心理或病理心理前提下是不是产生LLPS仍未被探讨。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究判定出EphB4是PH中要害的机械响应受体，经由过程LLPS将基质硬化与血管重构联系起来。研究证实，基质硬化引诱EphB4C端内涵无序区（IDR）舒展并增进其相分手，构成的凝集体隔离YAP调控卵白。这一进程粉碎YAP在细胞质中的滞留，驱动其核转位并增进肺动脉光滑肌细胞（PASMC）异常增殖。

利用干扰肽靶向EphB4的C端IDR可粉碎其相分手，并减轻肺血管重构与PH进展。本研究发现了机械转导中一条新的EphB4–YAP轴，并为经由过程靶向EphB4LLPS医治PH供给了潜伏策略。

原文链接：10.1016/j.celrep.2026.116992